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文 ｜ 《中国科学报》记者 韩扬眉

不节食、不运动还想减肥，这是减重人士的梦想。

最近，科研人员开发出一种安全性高、免注射新药，实验证明对减重有效。

7月8日，《肠道》在线发表中科院北京生命科学研究院研究员赵方庆团队最新成果。

他们利用小鼠、大鼠及猕猴等多种饮食性肥胖动物模型，证实其自主开发的靶向“菌肠脑轴”的可口服小肽D3具有显著减重作用。

关键减重分子“小肽D3”

目前已上市的减肥药虽然能在短时间内让人变瘦，但其多发的胃肠副作用及注射给药常令人不堪忍受。

越来越多的研究表明，小肽可以有效影响机体代谢及调节肠道菌群结构，且小肽类药物因安全性高、副作用小等特点，已被广泛用于预防和治疗各种疾病。

小肽D3是科研人员捕捉到的关键减重分子。

它作用于肠道、微生物和大脑，既能控制饮食量，又能增强肠道防御功能。

博士生、论文第一作者李占占告诉《中国科学报》，D3直接作用于肠道，可以刺激肠道上皮细胞产生更多厌食激素（尿鸟苷素，UGN），同时提高动物的胰岛素和瘦素敏感性，这两种激素在抑制动物体吸收更多能量的过程中发挥着重要作用。

D3可调节肠道菌群，还可改善由高脂饮食导致的肠菌紊乱，增加有益菌AKK的丰度。

“菌群结构发生变化的机制很复杂，微小的能量变动就可以重塑其结构。”李占占说，不同细菌对能量摄入的依赖性不同，比如一些厚壁菌门的细菌可以帮助宿主吸收能量，所以当吃得少时，它们也跟着减少，而为了保持“平衡”状态，其他菌种则迅速繁殖，使得肠道菌群生态逐渐发生变化。

D3还辐射作用于大脑。它刺激肠道产生厌食激素，从而增强下丘脑中具有抑食效应的POMC神经元活动，给大脑传递信号：我不想吃了！

D3这种以肠道为靶点、可辐射作用于肠道菌群和大脑的“减重”机制，被研究人员称为“菌肠脑轴”。

最快6周可瘦身

研究人员从人体体液防御素里被肠液酶消化后的终产物中，筛选到一条可改善代谢功能的小肽，随后基于智能设计对其改造获得了具有高细胞亲和力的小肽D3。

小鼠、大鼠及猕猴等多种饮食性肥胖动物是实验模型，这些动物被给予高脂饮食。研究人员每天给它们服用D3，或是灌胃给药，每天记录其体重、采食量，并收集粪便监测其菌群改变。

结果发现，6周里，猕猴体重下降约7.71%，小鼠、大鼠体重也分别在8周和10周里下降12.06%、8.89%。

研究还发现，D3对于肥胖小鼠具有同样的减重效果，并可降低由高脂饮食导致的高血糖，改善胰岛素耐受性。

研究人员进一步发现，与肥胖具有强相关性的菌属也发生了增减变化，这表明D3具有抵抗由肥胖引起的肠菌紊乱的能力，即降低有害菌、提高有益菌的丰度。

博士生、论文共同第一作者张冰表示，结果发现，动物肠道内Oscillospira和Desulfovibrio等菌属显著减少。

其中，Desulfovibrio的丰度与肥胖正相关，它们可产生硫化氢，破坏肠道上皮黏膜，诱发慢性炎症。

有研究称，无菌鼠被给予Desulfovibrio后，小鼠体脂率增加，促进体内脂质吸收的CD36基因表达增加。

“定量结果显示，Akkermansia丰度提高约100倍，它是一种明星菌属。现有研究表明其可以逆转高脂饮食引起的代谢紊乱，包括脂肪增加、代谢内毒素、脂肪组织炎症和胰岛素抵抗等。D3处理后可以显著增加阿克曼氏菌的丰度，达300倍之多。”张冰说。

暂未发现副作用

该研究首次研发出安全性高、可口服减肥的小分子肽，并且系统阐述了D3的作用靶向部位及其分别针对宿主和肠菌的双重作用机制，表明D3具有良好的安全性，或成为治疗饮食性肥胖的候选药物。

通讯作者赵方庆表示，D3的优势主要在于可以通过口服发挥作用，这大大提升了患者的依从性。

此外，D3的分子量较小，合成成本更低。

“研究为拓展可口服小分子药物的体内外筛选方法提供了新思路，同时为围绕‘菌肠脑轴’开发抗肥胖药物提供了新角度。”

使用者最为关注的就是减肥药的副作用。研究人员表示，在目前3种动物模型的干预过程中，均未观察到其他减肥药常见的呕吐等胃肠道反应。

“我们曾做过小鼠的条件性味觉厌恶测试，结果显示在短期内小鼠食用D3后没有明显味觉厌恶反应。”李占占表示，副作用一般与使用周期有关，在大周期下对副作用展开研究是他们下一步的计划。

研究团队将继续围绕成药性、药理毒理学和药代动力学开展研究，同时与医院合作进行前瞻性临床研究以进一步观察其效果。

相关论文信息：

http://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-328035

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